Злокачественная мезотелиома плевры

Рак плевры (Мезотелиома плевры) это злокачественная опухоль, которая встречается у людей, работающих с асбестом в 1000 раз чаще, чем в обычной популяции (39). Таким образом можно говорить о «сигнальной опухоли при контакте с асбестом». Асбест различается по волокнистой структуре на копьевидный (амфиболь), к которому относится крокидолит (голубой асбест), и тонко закрученный в виде серпантина, к которому относится широко распространенный хризотил (белый асбест). Почти весь имеющийся в продаже асбест представляет собой смесь волокнистых структур, однако серпантин может частично разрушаться и поэтому биологически менее опасен. К доброкачественным заболеваниям, вызываемым асбестом, относятся бляшки на плевре, утолщения соединительной ткани париетальной плевры, которые могут спустя десятилетия кальцинироваться. К таким заболеваниям также относятся асбестный плеврит, который рассматривается как доброкачественный, обусловленный асбестом, плевральный выпот и может приводить к диффузному плевральному фиброзу, а также асбестоз легких, генерализованное, базально усиленное фиброзирование легких. Гистологическая диагностика злокачественной мезотелиомы плевры несмотря на наличие различных гистохимических методик достаточна сложна и в 15 процентах случаев провести дифференциальный диагноз с метастазирующей аденокарциномой невозможно. В настоящее время диагноз мезотелиомы плевры представляет собой совокупность клинической картины – в особенности по результатам визуальных и эндоскопических методов исследования – и патолого-анатомической картины (7, 19). Замедленное начало и поздняя диагностика часто в неоперабельной стадии, а также относительная резистентность к облучению и химиотерапии приводят к тому, что мезотелиома плевры является опухолевым заболеванием, трудно поддающимся лечению, и имеющим неблагоприятный прогноз. При нашей относительной беспомощности в лечении этих опухолей ожидается рост заболеваемости в последующие десятилетия.

Рисунок 1. Рецидив большой опухоли после проведенной экстраплевральной плевроэктомии по поводу мезотелиомы плевры справа с прорастанием опухоли в постторакотомический рубец

Целью настоящей статьи является описание эпидемиологии, диагностики и лечения данного заболевания, а также отправных точек в улучшении имеющихся на сегодняшний момент механизмов воздействия.

Эпидемиология

У 70% больных мезотелиомой — у мужчин чаще, чем у женщин (12,38) — в анамнезе имеется контакт с асбестом. При оценке значения вредных выбросов в окружающую среду и контакта с асбестом в быту не будет ошибкой утверждать, что почти 100% всех мезотелиом вызваны асбестом или биостойкими волокнами (24, 38). Анализ найденных в легких волокнистых структур показывает, что практически у всех умерших, даже у тех, у кого в анамнезе отсутствовали указания на отравление асбестом, были обнаружены асбестовые волокна в незначительном количестве, а также волокна других минералов (24, 26, 27).

Удивительным образом высокие концентрации асбестовых волокон обнаруживались у тех пациентов с мезотелиомой плевры, у которых в анамнезе отсутствовали указания на отравление асбестом (25). Определенная взаимосвязь между отравлением асбестовыми волокнами и повышением риска возникновения мезотелиомы обнаружено только для составных частей амфиболя (27).

Помимо мезотелиомы асбест рассматривается как одна из причин в развитии рака легких и гортани (3, 32). Однако в развитии двух последних заболеваний помимо экспозиции асбеста имеют значение также многих другие факторы, в особенности курение. По сегодняшним представлениям лишь мезотелиома рассматривается как опухоль, вызываемая асбестом. Среди доброкачественных последствий ингаляции асбеста помимо асбестоза, вызываемого сильной интоксикацией асбестом, большое значение имеют также изменения плевры, вызванные отравлениями незначительными дозами асбеста (32).

Для мезотелиомы латентное время между экспозицией асбеста и манифестацией опухоли составляет в среднем около 35 лет, с колебаниями от 10 до 60 лет. Продолжительность интоксикации составляет в среднем 15 лет, в отдельных случаях несколько недель. Средний возраст манифестации злокачественной мезотелиомы в Германии составляет 65±10 лет. Также как при мезотелиоме плевры на фоне отравления асбестом злокачественно перерождаться могут мезотелиальные клетки брюшины или перикарда с образованием мезотелиомы перикарда или брюшины. В настоящее время в Германии регистрируется около 600 случаев злокачественной мезотелиомы плевры в год, признанных как профессиональные заболевания, в целом число случаев оценивается около 1000 в год. Вследствие продолжительного латентного периода и роста потребления асбеста в Германии в середине 70-х годов в ближайшие годы ожидается рост заболеваемости и смертности от мезотелиомы плевры. В Западной Европе по расчетам Peto et al. (22) ожидается удвоение случаев смертности от мезотелиомы с 5000 до 9000 в ближайшие 20 лет. Пик смертности ожидается в странах Западной Европы после 2020 года. В США напротив кульминация ожидается в начале третьего тысячелетия, так как во время второй мировой войны было отмечено высокое потребление асбеста и относительно рано были введены практические меры защиты. Число случаев смертности у мужчин от мезотелиомы плевры по расчетам Peto составит в Западной Европе в ближайшие 30 лет около 250 000 (22). В Германии по расчетам Coenen из центрального отделения профессионального объединения St. Augustin пик смертности от мезотелиомы приходится на 2017 год (10). Фактически наблюдаемые случаи на протяжении последних 10 лет соответствуют показателям кривой на графике, таким образом, такие высокие цифры при расчетах выглядят вполне реалистичными (график 1).

Рисунок 2. Злокачественная мезотелиома плевры, покрывающая узлами париетальную плевру (операционный препарат)

Наблюдаемое и ожидаемое число случаев мезотелиомы по Coenen et al. (10) в Западной Германии.

Диагностика

Диагноз злокачественной мезотелиомы плевры остается проблемой для клиницистов и патологоанатомов. Правильный диагноз может быть поставлен только при тесной совместной работе тех и других врачей как совокупность результатов клинического, рентгенологического, эндоскопического и гистологического исследований.

Анамнез

Профессиональный анамнез при клиническом подозрении на злокачественную мезотелиому плевры приобретает большое значение. Учитывая длинный латентный период между экспозицией и манифестацией опухоли – в среднем 35 лет – врачу приходится проявлять детективные способности. Избыток асбестсодержащих продуктов с трудом поддается учету, обязательная маркировка была введена лишь в конце 70-х годов. Приходится выяснять условия работы и потенциальную возможность интоксикации при работе с асбестовым цементом и «слабо связанных асбестовых волокон», так как до середины 70-х годов использование этих материалов было предписано для изоляции вентиляционных труб и стальных конструкций. Асбестовая нагрузка при работе с асбестсодержащими продуктами и непрямая асбестовая нагрузка при стирке загрязненной асбестовой пылью рабочей одежды, которая, как правило, выполнялось женами рабочих, раньше не учитывались. Кроме того, недооценивалась опасность интоксикации обычного населения, не связанного профессионально с асбестом (14).

Клиническая картина

Клиническая симптоматика не типична и мало помогает в постановке диагноза. В ранних стадиях заболевания относительно редко, только у 15% больных встречаются такие симптомы как утомляемость, разбитость, потеря веса (4). К наиболее часто встречающимся симптомам относятся диспноэ с едва различимым началом в 75% случаев и нарастающая трудно определяемая боль в грудной клетке. В отличие от доброкачественного асбестового плеврита боль в грудной клетке не исчезает при появлении плеврального выпота. Почти в 75% случаев встречается сухой кашель.

Лабораторная диагностика

В плане лабораторной диагностики типичного показателя для постановки диагноза злокачественной мезотелиомы плевры нет. Часто определяются слабо выраженные признаки воспаления с повышением числа лейкоцитов и тромбоцитов, а также повышение уровня лактат дегидрогеназы и щелочной фосфатазы. Исследование общепринятых онкомаркеров также не позволяет поставить диагноз: карциномо-эмбриональный антиген (СЕА), как правило, определяется в низких концентрациях, в то же время TPS (Tissue Polypeptide Specific Antigen) и CYFRA 21-1 (Cytokeratin-Fragment 21-1) иногда выявляются в высоких концентрациях.

Визуальная диагностика

Ультразвуковое исследование

У 80% пациентов при первичном обращении определяется плевральный выпот. Ультразвуковое исследование позволяет определить помимо наличия плеврального выпота также распространенность опухоли и проникновение ее в близлежащие органы (диафрагму, живот).

Схематическое представление утолщения плевры и поджатия половины грудной клетки при рентгенологическом исследовании грудной клетки. (1) плевральный выпот, (2) «бугоркообразные», исходящие от грудной стенки очаги опухоли, (3) перикардиальная опухолевая инфильтрация и (4) отложения на плевре с противоположной стороны

Схематическое представление типичных изменений при злокачественной мезотелиоме плевры на компьютерной томографии. (1) свободный плевральный выпот, (2) опухолевая инфильтрация плевры, (3) узловая инфильтрация опухолью перикарда и (4) отложения на плевре с противоположной стороны

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки

В большинстве случаев при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки первичным симптомом является односторонний плевральный выпот, как правило, без смещения средостения. В двух третях случаев выпот расположен с правой стороны. С помощью конвенциональных снимков определяется также диффузное или очаговое утолщение плевры, а также поджатие одного легкого (график 2).

Компьютерная томография

Компьютерная томография имеет важное значение при диагностике и определении стадии заболевания (график 3). В частности, с помощью этого метода можно установить инфильтрацию грудной клетки, поражение легкого, перикарда, медиастинальных лимфатических узлов и противоположного легкого. При этом отложения на плевре определяются чаще лучше, чем с помощью конвенциональной рентгенографии.

Магнитно-резонансная томография и позитронно-эмиссионная томография

Магнитно-резонансная томография и позитронно-эмиссионная томография применяются как вспомогательные методы исследования в случаях, когда необходимо установить инфильтрацию структур, расположенных вблизи от грудной стенки, и рецидив опухоли (2, 13).

Инвазивные методы диагностики

Пункция плевры

При пункции в половине случаев определяется серозный или геморрагический плевральный выпот. При анализе полученного экссудата в зависимоти от распространенности опухолевого процесса определяется снижение рН и содержания глюкозы, а также повышение уровня гиалуроновой кислоты. В противоположность этому СЕА в плевральном выпоте, как правило, в норме или незначительно повышен (16).

Биопсия плевры

Слепая биопсия плевры имеет чувствительность менее 50%, так как мезотелиома плевры чаще всего располагается в дистальных отделах париетальной/диафрагмальной плевры, которые являются трудно достижимыми при проведении слепой биопсии (17).

Таблица 1 Распределение по стадиям злокачественной мезотелиомы плевры на основе UICC/AJCC 1997
Стадия IA	T1a	N0	M0
Стадия IB	T1b	N0	M0
Стадия II	T2	N0	M0
Стадия III	T1,2 T1,2 T3	N1 N2 N0-2	M0 M0 M0
Стадия IV	T4 T1-4 T1-4	N0 N3 N0-3	M0 M0 M1

Торакоскопия

Торакоскопия представляет собой эндоскопический метод исследования, завоевывающий все большую популярность среди опытных пульмонологов и торакальных хирургов, диагностическая дстоверность которого составляет 90-95%. Торакоскопия может проводиться с локальной анестезией и легкой седатацией или для исключения контаминации опухоли с помощью полного наркоза, а также специального двухканального тубуса, позволяющего проводить раздельную вентиляцию легких (6).

Торакоскопия позволяет полностью рассмотреть пораженную половину грудной клетки и напрямую оценить распространенность метастазов опухоли (4). Проведение биопсии макроскопически подозрительного участка проводится под прямым зрительным контролем. При подготовке к радикальной операции необходимо проведение прицельной биопсии для определения инфильтрации опухоли в близлежащие анатомические структуры и предтерапевтическоого определения стадии заболевания.

Торакоскопия как диагностический метод хорошо переносится пациентами и имеет выгодное соотношение стоимость-польза, а также высокую чувствительность до 90% (17).

Бронхоскопия

Бронхоскопия применяется для исключения бронхиальной карциномы с Pleuritis carcinomatosa (аденокарцинома?), иногда для подтверждения интоксикации асбестом с помощью бронхо-альвеолярного лаважа (асбестовые частицы!), однако для диагностики злокачественной мезотелиомы плевры значения не имеет.

Мадиастиноскопия/Лапароскопия

В рамках определения стадии заболеванния, прежде всего перед плановым оперативным вмешательством, рекомендуется проведение медиастиноскопии, при которой в 50% случаев ипсилатерально обнаруживаются пораженные опухолью лимфатическе узлы (N2), несмотря на отсутствие каких-либо признаков при проведении компьютерной томографии грудной клетки. Несмотря на то, что специфичность медиастиноскопии составляет 100%, чувствительность лежит между 80 и 95% процентами вследствие того, что не все группы лимфатических узлов являются доступными (18).

Перед операцией необходимо также проведение лапароскопии для исключения далеко зашедшей опухоли.

Цитология/Гистология

Цитологическое исследование полученного экссудата в 50% случаев дает положительный результат. Вследствие того, что дифференциция с реактивно измененными клетками мезотелиомы затруднена, встречаются также ложно-отрицательные результаты. Чувствительность при эпителиальном типе значительно выше, чем при бифазном типе. Типизирование опухолевых клеток, в особенности дифференциация между аденокарциномой и плевромезотелиомой, может также как и гистологическое исследование вызывать трудности. Развитие иммуногистохимических методов исследования в последние годы упростило постановку диагноза. При подозрении на злокачественную мезотелиому плевры положительные анализы на цитокератин и виментин при отрицательном анализе на СЕА могут служить дополнительным подтверждением диагноза. При этом отсутствие положительного анализа на моноклональные антитела Leu-M1 (CD15) может быть использовано для дифференциального диагноза с аденокарциномой (20). Примерно в 10% случаев отдифференцировать мезотелиому от аденокарциномы не представляется возможным.

В настоящее время различают эпителиальный тип (около 50% случаев), саркоматозный или мезенхимальный тип (15% случаев) и смешанный тип (около 35% случаев).

Макроскопически опухоль представляет собой широкое спайкообразное утолщение, похожее по консистенции на рыбное мясо, и сопровождается геморрагическим фиброзирующим экссудатом. Гистологически определяется мезенхимальная основа, состоящая из веретенообразных клеток и коллагеновых волокон, между которыми располагаются массивные эпителиобразные клетки. В поздних стадиях определяются метастазы в лимфатические узлы, печень, кости и почки.

Функциональные методы исследования

Функциональные методы исследования имеют значение при выборе вида терапии мезотелиомы плевры. Наряду со спирометрией и исследованием газового состава артериальной крови обязательными методами исследования являются ЭКГ и эхокардиография. Перед плановой операцией необходимо проведение перфузионной сцинтиграфии легких с квантификацией каждой стороны для определения послеоперационных функциональных резервов. При этом в некоторых случах требуется проведение дальнейших функциональных методов исследования с нагрузкой, таких как катетерное исследование правых отделов сердца и эргоспирометрия.

Дифференциальный диагноз

В рамках дифференциальной диагностики необходимо в первую очередь отделить доброкачественные плевральные выпоты от злокачественных, в особенности доброкачественные выпоты, обусловленные асбестовой интоксикацией. При наличии инфильтративного роста необходимо исключить карциноз плевры, метастазы аденокарциномы или периферическую бронхиальную карциному.

Определение стадии заболевания

Начиная с 70-х годов были разработаны различные системы определения стадии злокачественной мезотелиомы плевры. В настоящее время используется система, предложенная американским онкологическим комитетом (American Joint Committee on Cancer (AJCC)) система TNM (текстовая таблица и таблица 1).

Лечение

Мезотелиома плевры несмотря на то, что является злокачественным онкологическим заболеванием, имеет локальную инвазивность. Деструкция, увеличение лифатических узлов (50%) (30) и отдаленные метастазы (от 33 до 49%) (28) развиваются относительно медленно. Средняя продолжительность жизни без лечения составляет от 4 до 18 месяцев (15, 28).

До последних лет не было эффективной схемы лечения, которая бы позволяла улучшить выживаемость. В старых и нынешних исследованиях в неселекционированных группах пациентов средняя продолжительность жизни после проведения резекции составила от 4 до 38 месяцев с применением послеоперационной терапии или без нее (9, 11, 21, 29, 30, 36). Обобщая эти скромные результаты после проведения резекции обнаруживается высокая заболеваемость и смертность: При попытке полной экстирпации опухоли посредством экстраплевральной плевропневмоэктомии смертность в 70- 80- годы составляла от 5,5 до 31% (9, 29, 35).

С начала 90-х годов лечение злокачественной мезотелиомы плевры получило новый имульс посредством мультимодальных концепций лечения, тщательном отборе пациентов и введением новых методов лечения, таких как генная или фотодинамическая терапия.

Ниже приводится обощение имеющихся в настоящее время методов, концепций и перспектив лечения.

Лучевая терапия

Чрескожное облучение не оказывает влияния на увеличение продолжительности жизни, даже в случае если происхолит редукция опухоли.

Так как при лучевой терапии легких в поле облучения находятся чувствительные органы, такие как костный мозг, пищевод и сердце, а необходимая доза облучения составляет более 50 Грей, часто наблюдаются лучевой пневмонит, фиброз легких, эзофагит и выпот в перикарде. Средняя продолжительность жизни составляет от 6 до 13 месяцев (31, 34).

В мультимодальной концепции лучевая терапия имеет важное значение. Ей отводится ведущая роль в локальном контроле после проведения резекции. По неопубликованным данным снижение локальных рецидивов после экстраплевральной плевропневмоэктомии составляет от 10 до 3,3% при адъювантном облучении в дозе 54 Грея (31).

Профилактическое, локальное облучение является стандартом после диагностических и терапевтических вмешательств, таких как пункция или торакоскопия (6).

Химиотерапия

Все исследования по применению монохимиотерапии не дали позитвных результатов. Частичная ремиссия, от 6 до 8 месяцев, наблюдалась на фоне приема 5-фторурацила у 15% пациентов, на фоне приема доксорубицина, метотрексата или ифосфамида – у 20-25%. Винка-алкалоид и паклитаксел не имели никакого действия, платинсодержащие препараты очень незначительное. Новым препаратам, таким как гемцитабин, трудно пока дать окончательную оценку. Полихимиотерапии также не дают хорошего ответа на лечение. Лучше всего показала себя комбинация цисплатин и гемцитабин, процент ответа на терапию составил более 50%, улучшение симптоматики наблюдалось в 90% случаев (34).

Текстовая таблица TNM классификация злокачественной мезотелиомы плевры Т-первичная опухоль Т1а Опухоль ограничена ипсилатеральной париетальной и/или медиастинальной и/или диафрагмальной плеврой. Висцеральная плевра не затронута. Т1b Опухоль ограничена ипсилатеральной париетальной и/или медиастинальной диафрагмальной плеврой. Отдельные опухолевые очаги на висцеральной плевре. Т2 Поражение опухолью всех ипсилатеральных поверхностей (париетальной, медиастинальной, диафрагмальной и висцеральной плевры), а также поражение одной из следующих структур: диафрагма ипсилатеральное легкое (исходя от висцеральной плевры) Т3 Локальное распространение опухоли, но резекция потенциально возможна. Поражение опухолью всех ипсилатеральных поверхностей (париетальной, медиастинальной, диафрагмальной и висцеральной плевры), а также поражение одной из следующих структур: торакальные фасции медиастинальная жировая ткань нетрансмуральное поражение перикарда ипсилатеральное поражение стенки грудной клетки в виде отдельных, полностью резецируемых очагов Т4 Локальное распространение опухоли, опухоль неоперабельна. Поражение опухолью всех ипсилатеральных поверхностей (париетальной, медиастинальной, диафрагмальной и висцеральной плевры), а также поражение одной из следующих структур: диффузное распространение или мультифокальные опухолевые очаги на стенке грудной клетки прямое распространение опухоли через диафрагму в брюшину прямое распространение опухоли на один или несколько органов средостения прямое распространение опухоли в позвоночник N-лимфатические узлы N0 поражения регионарных лимфатических узлов нет N1 Метастазы в ипсилатеральные, перибронхиальные и/или ипсилатеральные лимфатические узлы корня легкого (включая поражение посредством прорастания первичной опухоли) N2 Метастазы в ипсилатеральные, медиастинальные и/или субкаринальные лимфатические узлы N3 Метастазы в контрлатеральные медиастинальные, контрлатеральные лимфатические узлы корня легкого, ипси- или контрлатеральные подключичные и лимфатические узлы передней лестничной мышцы М-отдаленные метастазы М отдаленных метастазов нет М1 отдаленные метастазы

Оперативное лечение

С хирургической стороны плевроэктомия является паллиативной резекцией, а экстраплевральная плевропневмоэктомия является терапевтической резекцией. Показанием к плевроэктомии является рефрактерный к терапии выпот или запланированное уменьшение размеров опухоли для проведения другого вида лечения. В начальной стадии (ограниченное поражение плевры) показана экстраплевральная плевропневмоэктомия с резекцией диафрагмы и перикарда и пластикой этих структур. Посредством стандартизации этого вмешательства и улучшенной предоперационной подготовке возможно снижение смертности в специализированных центрах до 6% и заболеваемости до 25% (31, 36).

Мультимодальное лечение

В случае комбинации плевропневмоэктомии с послеоперационным облучением и химиотерапией возможно значительное повышение выживаемости в в сгруппированном по прогностическим факторам коллективе пациентов. У около 17% пациентов без метастазов в лимфатические узлы с эпителиальным клеточным типом резекция происходит без макроскопически видимых опухолевых остатков. В этой группе пациентов средняя продолжительность жизни составляет 51 месяц, а 5-летняя выживаемость зарегистрирована у 46% пациентов. Даже при отсутствии селекции, пациенты достоверно выигрывали в средней продолжительность жизни (21-26 месяцев) и пятилетней выживаемости (17-25%) (36).

Инновативные методы

Генная терапия, фотодинамическая терапия и иммунотерапия

Генная терапия, фотодинамическая терапия и иммунотерапия являются новыми методами лечения, которые в настоящее время являются объектом клинических исследований. По всем трем методам лечения имеются положительные результаты в выборочной группе пациентов, однако окончательная оценка этих методов пока невозможна (1, 5, 23, 33, 34).

Современная концепция лечения

В ранней стадии заболевания показано проведение экстраплевральной плевропневмоэктомии с послеоперационным облучением. В случае, если во время операции полную резекцию опухоли провести не удастся, возможно проведение паллиативной париетальной плевроэктомии для избежания рецидивирующих плевральных выпотов. В случае рецидивирующих плевральных выпотов необходимо проведение торакоскопического плевродеза тальком и облучение входного отверстия. Во всех других ситуациях показано применение индивидуального паллиативного подхода, при использовании инновативных методов лечения рекомендуется привязка к одному из клинических исследований.

---

¹ Отделение пневмологии (Директор: Проф. др. мед. Nikolaus Konietzko), Университетская клиника Рурской области (Ruhrlandklinik), Эссен

² Отделение торакальной хирургии и торакальной эндоскопии (Директор: Приват-доцент др. мед. Georgios Stamatis), Университетская клиника Рурской области (Ruhrlandklinik), Эссен

³ Институт и поликлиника профессиональных заболеваний и социальной медицины (Директор: Проф. др. мед. Hans-Joachim Woitowitz), Justus-Liebig Университет, Гиссен

Целью настоящей статьи является описание эпидемиологии, диагностики и лечения данного заболевания, а также отправных точек в улучшении имеющихся на сегодняшний момент механизмов воздействия.